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Strukturformel der Barbitursäure: Stammverbindung der Barbiturate.

Barbiturate sind Salze und Derivate der Barbitursäure. Im pharmazeutischen Sinne sind sie Barbitursäureabkömmlinge mit einer nennenswerten Wirkung an GABA_A-Rezeptoren und damit Angehörige der Gruppe der GABAergika. In der Regel haben sie eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Barbiturate waren ab dem frühen 20. Jahrhundert für viele Jahrzehnte der Inbegriff des Schlafmittels. Aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen sind Barbiturate in Deutschland und der Schweiz seit 1992 als Schlafmittel nicht mehr zugelassen. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, unterliegen sie in Deutschland der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). Thiopental und Methohexital stehen als Kurzzeit-Injektionsnarkotika zur Verfügung. Barbital dient in der Biochemie als Puffer in Form des Veronal-Acetat-Puffers.

Barbitursäure (Malonylharnstoff) wurde erstmals 1864 von Adolf von Baeyer hergestellt.^[1] Das erste Barbiturat mit schlafanstoßender Wirkung, Barbital, wurde 1903 von Emil Fischer synthetisiert.^[2] Mehr als 2500 Derivate sind heute bekannt. Nicht-GABAerge Barbiturate werden in ihrer Wirkung auf Enzyme^[3][4] und in ihren antioxidativen Eigenschaften^[5] erforscht.

Wirkmechanismus |

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Erkannt wurde eine Wirkung an ionotropen Rezeptoren. Die Interaktion vollzieht sich im membranären Rezeptorabschnitt an den Schnittstellen (Interfaces)^[6] der Untereinheiten.

An GABA_A-Rezeptoren vom synaptischen Typ αβγ entfalten Barbiturate ähnliche Wirkungen wie Etomidat und Propofol. Es gibt Hinweise, dass sie die Etomidat-homologe Bindungsstelle an γ⁺β^−[7] besetzen und dort als allosterische Co-Agonisten wirken.^[8] Sie verlängern die Dauer der durch den Neurotransmitter GABA bewirkten Öffnung des Kanals, vergrößern moderat dessen Lumen und erhöhen damit den Anioneneinstrom in die Zelle. Charakteristisch ist die Linksverschiebung der GABA-Dosis-Wirkungs-Kurve und die gleichzeitige moderate Erhöhung der GABA-Effizienz (E_max).^[9] Stärke und Richtung der Modulation hängen ab von den Substituenten in Molekülstellung 5. In der Regel und in therapeutisch erwünschter Weise erhöhen sie die Funktion des Rezeptors. Dem gegenüber sind Barbiturate bekannt, welche die GABA_A-Rezeptorfunktion hemmen und z. B. Konvulsionen bewirken.^[10] Dieser Effekt, der in der Regel dem R(+)-Isomer innewohnt, ist bemerkbar bei sterisch sperrigeren und konformationell starreren Substituenten, z. B. Phenyl. Bei (ehemals) arzneilich genutzten Razematen schlägt eine derartige anti-GABAerge Wirkung nicht durch, es überwiegt die pro-GABAerge Wirkung.

An Nikotinrezeptoren vom Typ Torpedo α2βγδ wirken Barbiturate am γ⁺α⁻-Interface.^[11]

In subanästhetischer Dosierung hemmen Barbiturate den exzitatorischen (erregenden) glutamatergen AMPA-Rezeptor, in anästhetischen Dosen hemmen sie zudem bestimmte (tetrodotoxinempfindliche) spannungsabhängige Natriumkanäle.^[12]

Pharmakokinetik |

Die Natur der Substituenten prägt die Pharmakokinetik der Verbindungen, indem sie den Grad der Lipophilie bestimmt. Innerhalb gewisser Grenzen wird die Lipophilie begünstigt durch den Einbezug eines Aromaten, eine hohe Anzahl an Kohlenstoffatomen in den Seitenketten und den Ersatz eines Carbonyl-Sauerstoffatoms gegen Schwefel.
Je lipophiler das Derivat ist, desto effizienter überquert es die Blut-Hirn-Schranke, desto schneller ist sein Wirkungseintritt, und desto kürzer wirkt es insgesamt, weil es sich schneller umverteilt (verschiedene Kompartimente). Ein mehr lipophiles Derivat wird mehr hepatisch metabolisiert, ein mehr hydrophiles wird eher unverändert renal ausgeschieden.^[12]
Die Metabolisierungsrate ist stereoselektiv.

Wirkungen |

Aus der Affinität zu verschiedenen Rezeptortypen ergibt sich auch ein breites Wirkspektrum. Sie wirken dosisabhängig, von sedierend über hypnotisch (Schlaf) bis zu narkotisch. Daneben wirken sie auch antikonvulsiv (Epilepsie) und hyperalgetisch (schmerzfördernd).^[12]

Nebenwirkungen |

In hypnotischer Dosierung („Schlafmittel“)

Morgendliches Hangover, paradoxe Erregung (vor allem bei Kindern und Senioren; eine Hemmung kann in Form einer Hemmung der Hemmung^{Einzelnachweis?} unter Umständen auch erregend wirken), allergische Reaktion, Gefahr der Porphyrie mit akutem Anfall. Die durch Barbiturate in den ersten Nächten der Einnahme verlängerte Gesamtschlafdauer wird durch Toleranzentwicklung binnen kurzer Zeit – meist 8 bis 10 Tagen – wieder auf den Ausgangswert und sogar darunter reduziert. Darüber hinaus von Bedeutung ist das hohe Abhängigkeitspotential mit schwieriger, im Extremfall lebensgefährlicher Entzugssymptomatik beim Absetzen, vergleichbar dem Alkohol (Delirium tremens).

In narkotischer Dosierung

Atemdepression und Abnahme des Herzzeitvolumens.^[12]

Eines der größten Probleme bei der Therapie mit Barbituraten ist die Tatsache, dass sie eine sehr geringe therapeutische Breite besitzen, das heißt, es kann leicht überdosiert werden. Dabei besteht die Gefahr einer zentralen Atemlähmung (siehe Intoxikation).
Eine versehentliche paravenöse oder arterielle Injektion von stark basischen Barbituratsalzen kann Gewebsschäden verursachen.

Indikation |

Da die meisten Präparate aus dem Verkauf genommen wurden, werden im Wesentlichen nur noch drei medizinisch verwendet:

• Das langwirksame (10 bis 18 Stunden) Phenobarbital wird als Antikonvulsivum 2. und 3. Wahl in der Behandlung der Epilepsie eingesetzt.^[12][13] Es kann als funktioneller Antagonist bei konvulsiv wirkenden Substanzen wie DDT, Strychnin, Aminophenazon, Pentetrazol und Bemegrid eingesetzt werden, jedoch nicht bei der Tetanusintoxikation.


• Die kurzwirksamen (10 bis 14 Minuten) Barbiturate Thiopental und Methohexital sind als intravenöse Anästhetika zur Narkoseeinleitung zugelassen^[12]
  

Im Vergleich zu Benzodiazepinen wirken Barbiturate nicht nur schlafanstoßend, sondern, in höherer Dosierung, schlaferzwingend, so dass sie in sehr seltenen Ausnahmesituationen im zulassungsüberschreitenden Einsatz bei ansonsten nicht beherrschbaren Schlafstörungen eingesetzt werden können. Barbiturate wurden in den meisten Anwendungsbereichen von den Benzodiazepinen verdrängt.

Anwendung außerhalb der Humanmedizin |

Schnell wirksame Barbiturate werden in den Vereinigten Staaten in Kombination mit anderen Wirkstoffen auch zur Hinrichtung mittels Injektion verwendet. Im Rahmen der Sterbehilfe in der Schweiz wird beispielsweise Pentobarbital von den Sterbehilfeorganisationen EXIT und Dignitas verwendet. In der Tiermedizin wird es zum Einschläfern von Tieren verwendet.

Wechselwirkungen |

Barbiturate induzieren bei chronischer Anwendung Cytochrom-p₄₅₀-3A-Enzyme in der Leber und beschleunigen dadurch ihren eigenen Abbau – was zu vermehrter Toleranzentwicklung führt – und den Abbau einiger weiterer Medikamente und schwächt deren Wirkung ab. Dazu gehören u. a. orale Gerinnungshemmer vom Cumarin-Typ, orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille), verschiedene andere Antiepileptika, Glucocorticoide, u.v.m.^[14]

Daneben interagieren Barbiturate natürlich mit allen anderen sedierenden und atemdepressiven Medikamenten wie Alkohol, Benzodiazepine, Opiate u. a. Valproinsäure und Monoaminooxidase-Hemmer jeglicher Art verstärken die Barbituratwirkung.^[12]

Intoxikation |

Akute Vergiftung

Zuerst stellen sich Bewusstseinsstörungen bis zum tiefen Koma ein. Kritisch ist die zentrale Atemlähmung, welche mittelfristig zur Sauerstoffunterversorgung des Gehirns führt. Sie ist entscheidend für die Letalität der Barbituratvergiftung.

Therapie der Vergiftung

An erster Stelle steht die Sicherstellung einer ausreichenden Sauerstoffversorgung. Der Patient muss ggf. beatmet werden. Bei Kreislaufstillstand ist die Herz-Lungen-Wiederbelebung durchzuführen.

Die Eliminierung wird durch Alkalisierung des Blutes mit Natriumhydrogencarbonat gefördert. Bei langwirkenden Barbituraten ist die forcierte Diurese empfehlenswert.^[15]
Darüber hinaus können verschiedene Maßnahmen getroffen werden, das Gift aus dem Körper zu entfernen: Magenspülung unter Intubationsschutz, Aktivkohle, osmotische Laxantien, Dialyse bei voraussichtlich langer Narkose.^[12]

Herstellung |

Barbiturate lassen sich aus (di)substituierten Malonsäureestern durch Kondensation mit Harnstoff oder Dicyandiamid synthetisieren. Bei Verwendung von Thioharnstoff werden analog Thiobarbiturate erhalten.^[16]

Vertreter |

Den GABAergen Barbituraten ist gemein, dass sie am fünften Ringatom des Barbitursäurerings mit organischen Resten zweifach substituiert sind (R¹, R²). Das Sauerstoffatom am zweiten Ringglied ist bei Thiobarbituraten durch Schwefel ersetzt.

Name	Struktur	R1	R2	(Thio-)Barbiturat (O/S)
Barbitursäure	Barbiturate Thiobarbiturate	–H	–H	O
Allobarbital1)		–CH2–CH=CH2	–CH2–CH=CH2	O
Amobarbital1)		–C2H5	–(CH2)2–CH(CH3)2	O
Barbital1)		–C2H5	–C2H5	O
Butabarbital1)		–C2H5	–CH(CH3)–C2H5	O
Butalbital1)		–CH2–CH=CH2	–CH2–CH(CH3)2	O
Cyclobarbital1)		–C2H5	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)	O
Heptabarbital1)		–C2H5	–C7H11 (Cycloheptenyl-1)	O
Methohexital				O
Pentobarbital1)		–C2H5	–CH(CH3)–C3H7	O
Phenobarbital2)		–C2H5	–C6H5 (Phenyl)	O
Secobarbital1)		–CH2–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7	O
Thialbarbital1)		–CH2–CH=CH2	–C6H9 (Cyclohexenyl-1)	S
Thiobarbital1)		–C2H5	–C2H5	S
Thiopental		–C2H5	–CH(CH3)–C3H7	S
Vinylbital1)		–CH=CH2	–CH(CH3)–C3H7	O

¹⁾ Nicht mehr als Arzneistoff im Handel.
²⁾ Das reine R(+)-Isomer wirkt prokonvulsiv. Siehe Distomer.

Weitere Derivate sind nicht mehr als Medikament erhältlich: Aprobarbital, Alphenal, Barbexaclon, Brallobarbital, Butobarbital, Butallylonal, Crotylbarbital, Cyclopal, Ethallobarbital, Hexethal, Hexobarbital, Mephobarbital, Metharbital, Methylphenobarbital, Narcobarbital, Probarbital, Propallylonal, Proxibarbal, Proxibarbital, Reposal, Secbutabarbital, Talbutal, Thiamylal, Thiobutabarbital und Vinbarbital.

Primidon wirkt teils als Prodrug.

Chemischer Nachweis |

Mittels Zwikker-Reaktion werden mit jenen Barbituraten, die am Stickstoff nicht substituiert sind, farbige Komplexe gebildet. Zur Analyse angewendet werden des Weiteren chromatographische Methoden (Dünnschicht- und Gaschromatographie), Massenspektrometrie und Radioimmunassays.^[16]

Einzelnachweise |

1. 
   ↑ Adolf Baeyer: Untersuchungen über die Harnsäuregruppe. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. Bd. 131, Nr. 3, 1864, S. 291–302. doi:10.1002/jlac.18641310306
   


2. 
   ↑ E. Fischer, J. von Mering: Über eine neue Klasse von Schlafmitteln. In: Therapie der Gegenwart. Bd. 44, 1903, S. 97–101.
   


3. 
   ↑ Qureshi AM, Mumtaz S, Rauf A, Ashraf M, Nasar R, Chohan ZH: New barbiturates and thiobarbiturates as potential enzyme inhibitors. In: J Enzyme Inhib Med Chem. 30, Nr. 1, 2015, S. 119–25. doi:10.3109/14756366.2014.895717. PMID 24666295.
   


4. 
   ↑ Figueiredo J, Serrano JL, Cavalheiro E, Keurulainen L, Yli-Kauhaluoma J, Moreira VM, Ferreira S, Domingues FC, Silvestre S, Almeida P: Trisubstituted barbiturates and thiobarbiturates: Synthesis and biological evaluation as xanthine oxidase inhibitors, antioxidants, antibacterial and anti-proliferative agents. In: Eur J Med Chem. 143, 2018, S. 829–842. doi:10.1016/j.ejmech.2017.11.070. PMID 29223098.
   


5. 
   ↑ Moon KM, Lee B, Jeong JW, Kim DH, Park YJ, Kim HR, Park JY, Kim MJ, An HJ, Lee EK, Ha YM, Im E, Chun P, Ma JY, Cho WK, Moon HR, Chung HY: Thio-barbiturate-derived compounds are novel antioxidants to prevent LPS-induced inflammation in the liver. In: Oncotarget. 8, Nr. 53, 2017, S. 91662–91673. doi:10.18632/oncotarget.21714. PMID 29207675. PMC 5710955 (freier Volltext).
   


6. 
   ↑ Dies sind Kontaktflächen, an denen sich die Untereinheiten eines Kanals gegenüberstehen.
   


7. 
   ↑ Die genetisch unterschiedlichen Untereinheiten wurden mit griechische Buchstaben bezeichnet. Um Schnittstellen unterscheiden zu können, werden die sich gegenüberliegenden Seiten der Untereinheiten nach folgendem Ordnungsprinzip mit Plus und Minus gekennzeichnet. In der Draufsicht vom Extrazelluärraum wird eine Seite einer jeden Untereinheit mit Plus gekennzeichnet, die zweite Seite im Uhrzeigersinn mit Minus.
   


8. 
   ↑ Jayakar SS, Zhou X, Savechenkov PY, Chiara DC, Desai R, Bruzik KS, Miller KW, Cohen JB: Positive and Negative Allosteric Modulation of an α1β3γ2 γ-Aminobutyric Acid Type A (GABAA) Receptor by Binding to a Site in the Transmembrane Domain at the γ+-β- Interface. In: J. Biol. Chem.. 290, Nr. 38, 2015, S. 23432–46. doi:10.1074/jbc.M115.672006. PMID 26229099. PMC 4645599 (freier Volltext).
   


9. 
   ↑ Ziemba AM, Forman SA: Correction for Inhibition Leads to an Allosteric Co-Agonist Model for Pentobarbital Modulation and Activation of α1β3γ2L GABAA Receptors. In: PLoS ONE. 11, Nr. 4, 2016, S. e0154031. doi:10.1371/journal.pone.0154031. PMID 27110714. PMC 4844112 (freier Volltext).
   


10. 
    ↑ Desai R, Savechenkov PY, Zolkowska D, Ge RL, Rogawski MA, Bruzik KS, Forman SA, Raines DE, Miller KW: Contrasting actions of a convulsant barbiturate and its anticonvulsant enantiomer on the α1 β3 γ2L GABAA receptor account for their in vivo effects. In: J. Physiol. (Lond.). 593, Nr. 22, 2015, S. 4943–61. doi:10.1113/JP270971. PMID 26378885. PMC 4650410 (freier Volltext).
    


11. 
    ↑ Hamouda AK, Stewart DS, Chiara DC, Savechenkov PY, Bruzik KS, Cohen JB: Identifying barbiturate binding sites in a nicotinic acetylcholine receptor with [3H]allyl m-trifluoromethyldiazirine mephobarbital, a photoreactive barbiturate. In: Mol. Pharmacol.. 85, Nr. 5, 2014, S. 735–46. doi:10.1124/mol.113.090985. PMID 24563544. PMC 3990015 (freier Volltext).
    


12. 
    ↑ ^abcdefgh T. Karow, R. Lang-Roth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Auflage 19, 2011, S. 967–970.
    


13. 
    ↑ S. 51; Müller et al.; Neurologie und Psychiatrie für Studium und Praxis; 2011
    


14. 
    ↑ siehe: P450 Drug Interaction Table. iupui.edu. Abgerufen am 4. Juli 2012.
    


15. 
    ↑ Gudrun Späth (1982): Vergiftungen und akute Arzneimittelüberdosierungen.
    


16. 
    ↑ ^ab Eintrag zu Barbiturate. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 13. April 2011.
    

Weblinks |

 Commons: Barbiturates – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• 
  Barbiturate. In: Erowid. (englisch)

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